Cancer du pancréas : un médicament innovant ralentit la progression de la maladie

À l'été 1518, une femme est sortie dans les rues de Strasbourg et a commencé à danser. Elle a dansé pendant des heures, puis pendant des jours sans s'arrêter. En peu de temps, des dizaines d'autres personnes l'ont rejointe. Selon les témoignages de l'époque, certains ont continué à danser jusqu'à ce qu'ils s'effondrent. Le phénomène, qui a été surnommé plus tard la « peste dansante », semble aujourd'hui presque imaginaire, mais il décrit une situation particulièrement troublante : un mouvement qui est censé être volontaire, contrôlé et rythmé, et qui échappe à tout contrôle. L'article a été publié à l'origine sur le site de l'Institut Davidson pour l'éducation scientifique.

Même à l'intérieur de notre corps, il existe des mécanismes qui sont censés fonctionner exactement comme cela : s'allumer et s'éteindre au bon moment. Les cellules reçoivent des signaux qui leur indiquent quand se diviser, quand s'arrêter et quand mourir. L'un des interrupteurs centraux de ce système est une protéine appelée RAS. Dans un état normal, lorsqu'elle est activée, elle transmet des instructions de croissance à la cellule pendant une courte période, puis s'éteint. Mais dans divers types de cancer, des changements génétiques peuvent amener cet interrupteur à rester bloqué en position « allumé ». Le résultat est une danse moléculaire incessante : la cellule continue de se diviser et la tumeur continue de se développer, sans que le système ne puisse l'arrêter.

Pendant des décennies, les chercheurs ont essayé d'arrêter cette danse, mais RAS a été considéré comme l'une des cibles les plus difficiles pour lesquelles développer des médicaments. Une nouvelle étude publiée dans le New England Journal of Medicine suggère un changement : un médicament innovant a réussi à ralentir la progression de la maladie et à prolonger la vie de patients atteints d'un cancer du pancréas métastatique ayant déjà reçu un traitement préalable.

L'importance de la protéine RAS

L'importance de RAS dans le cancer du pancréas est particulièrement grande. Dans plus de 90 pour cent des tumeurs pancréatiques, on trouve des mutations qui provoquent une activation anormale de la protéine, et elle est donc considérée comme l'un des principaux moteurs de croissance de la maladie. Précisément en raison de son rôle central, RAS a été pendant des années une cible particulièrement tentante pour le développement de médicaments, mais aussi la plus frustrante. Sa structure rendait difficile le développement d'un médicament capable de s'y fixer avec précision et d'arrêter son activité.

Une approche créative : le daraxonrasib

Le médicament testé dans l'étude, le daraxonrasib, tente de surmonter cet obstacle de manière créative. Au lieu de se lier uniquement à RAS, le médicament utilise une protéine naturelle présente à l'intérieur de la cellule, appelée cyclophiline A. D'abord, le médicament se lie à la cyclophiline A, et la combinaison résultante est capable de se maintenir sur RAS lorsqu'il est dans un état actif. Cela crée une structure qui permet d'inhiber les signaux qui continuent d'ordonner à la cellule cancéreuse de se diviser.

Il s'agit d'une approche différente de celle des traitements acceptés aujourd'hui. Jusqu'à présent, la plupart des patients atteints d'un cancer du pancréas métastatique étaient traités principalement par chimiothérapie — des médicaments qui agissent généralement contre les cellules à division rapide en perturbant la réplication de l'ADN ou le processus de division cellulaire. Mais comme certaines cellules saines se divisent également rapidement, comme dans le système digestif, la moelle osseuse et les follicules pileux, la chimiothérapie peut provoquer des effets secondaires importants. Le nouveau médicament propose une approche plus ciblée : au lieu d'endommager sans distinction toutes les cellules qui se divisent, il tente d'inhiber l'un des signaux centraux qui ordonne à la cellule cancéreuse de continuer à croître et à se diviser, ralentissant ainsi la progression de la maladie.

Résultats de l'étude

L'étude a porté sur 500 patients dont la maladie continuait de progresser malgré une chimiothérapie antérieure. Le daraxonrasib a été testé comme une nouvelle option pour les patients atteints d'un cancer du pancréas métastatique de type PDAC ayant déjà épuisé la première ligne de traitement. Les participants ont été répartis au hasard en deux groupes : 248 patients ont reçu le nouveau médicament et 252 patients ont reçu une chimiothérapie selon le choix du médecin traitant.

Pour comprendre la signification des résultats, il est important de se rappeler qu'à ce stade de la maladie, les options de traitement sont limitées. Chez les patients atteints d'un cancer du pancréas métastatique dont la maladie a progressé après un traitement antérieur, une chimiothérapie supplémentaire ne parvient généralement à inhiber la maladie que pendant quelques mois, et la durée de survie attendue à ce stade est généralement de six à sept mois. Dans ce contexte, les résultats ont été particulièrement frappants :

Un an après le début du traitement, chez environ 53 pour cent des patients ayant reçu le daraxonrasib, la maladie était sous contrôle, contre seulement environ 17 pour cent des patients ayant reçu une chimiothérapie.
Après six mois, chez environ 56 pour cent des patients ayant reçu le traitement expérimental, la maladie était toujours sous contrôle, contre seulement environ 33 pour cent chez ceux recevant une chimiothérapie.

En d'autres termes, le médicament n'a pas guéri le cancer du pancréas, mais il a réussi à ralentir la progression de la maladie et a presque doublé la durée de vie des patients par rapport au traitement accepté : les patients ayant reçu le daraxonrasib ont survécu environ 13,2 mois, contre 6,7 mois pour les patients ayant reçu une chimiothérapie.

Effets secondaires et perspectives

Parallèlement aux résultats encourageants, le nouveau traitement n'était pas sans effets secondaires. Environ 98 pour cent des patients ayant reçu le daraxonrasib ont ressenti des effets secondaires considérés comme liés au traitement, les plus courants étant des éruptions cutanées, des diarrhées, des aphtes, des nausées et des vomissements. Cependant, par rapport à la chimiothérapie, moins d'effets secondaires graves ont été enregistrés dans le groupe daraxonrasib, et moins de patients ont été contraints d'arrêter le traitement à cause de ceux-ci.

Lorsqu'il s'agit d'un cancer agressif comme le cancer du pancréas, même prolonger la vie de quelques mois peut représenter un monde entier. Habituellement, la maladie est découverte à un stade avancé, lorsque la tumeur a déjà envoyé des métastases, ce qui conduit à des taux de survie à cinq ans très faibles — autour de quelques pour cent. Par conséquent, un traitement qui ralentit la progression de la maladie et prolonge la vie des patients peut être essentiel pour les patients dont les options thérapeutiques sont très limitées.

L'enthousiasme de la communauté médicale à l'annonce des résultats était effectivement perceptible : lorsque l'étude a été présentée lors de la conférence annuelle de l'American Society of Clinical Oncology (ASCO), le public a réagi par une longue ovation debout. « Après plus d'une décennie sans progrès significatif dans le traitement du cancer du pancréas, cette étude est vraiment passionnante », a noté le Dr Yekaterina Dumbrava, oncologue au MD Anderson Cancer Center au Texas.

À l'avenir, il sera nécessaire de vérifier si le médicament peut également être bénéfique aux stades plus précoces du traitement, par exemple en première ligne, et pas seulement après que le traitement précédent a déjà cessé d'avoir un effet. L'étude a également une importance au-delà du cancer du pancréas lui-même. Elle s'inscrit dans une tendance plus large de médecine de précision, où le traitement est choisi en fonction des caractéristiques biologiques de la tumeur et de ses mécanismes. Le fait que la voie RAS soit impliquée dans d'autres tumeurs ne signifie pas que le même médicament agira sur elles dans la même mesure — cette possibilité devra être testée dans des études dédiées.